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Parece que va a haber luz....

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Lunes 04 de Noviembre de 2013 00:00

Desde hace un par de años, aproximadamente, parecía que el camino comenzaba a abrirse cuando un investigador de Oxford comunicó que mediante terapia génica había conseguido restaurar la normal expresión del gen SMN1 (gen de supervivencia de motoneuronas) en un modelo de ratón con AME. El siguiente paso era el encontrar el vector viral apropiado para llevar a cabo esta terapia en pacientes. Recordemos que la AME (Atrofia Músculo Espinal)es una enfermedad genética, progresiva, causada por la alteración o deleción del gen SMN1que lleva a la muerte progresiva de neuronas motoras con la consiguiente paralización progresiva muscular. Una enfermedad para la que no existía tratamiento curativo aunque sí terapias capaces de enlentecer la progresión de la enfermedad.

Pues bien, la buena noticia es que la FDA (Agencia Americana del Medicamento) acaba de autorizar el comienzo de un Ensayo Clínico en Fase I, inicialmente en pacientes con edades comprendidas entre 0 y 9 meses (es decir con AME tipo I la forma más grave y mortal de la enfermedad), a los que se les administrará el gen SMN1 normal transportado por el vector viral AAV9. Este vector se ha comprobado que atraviesa la barrera hemato-encefálica, con lo que tras administración en sangre periférica llegará al sistema nervioso central, infectará a las células nerviosas e insertará en su genoma el gen SMN1 del que carecen. Otra vía de administración que también se probará en este ensayo será la de administración directa del virus (con el gen SMN1 en su genoma) en el líquido céfalo-raquídeo. 

La terapia génica se ha demostrado como un tratamiento eficiente en una serie de patologías inicialmente incurables, ya desde hace años. Sus restricciones han venido fundamentalmente condicionadas por el tipo de virus utilizado como transportador del gen que se pretende subsituir. Esos virus, modificados, han de poseer capacidad infectiva (es decir conservar la capacidad de infectar células sanas e introducir en éstas el código genético del virus modificado) sin que desencadenen otro tipo de enfermedades. Se ha logrado en muchas patologías, como decíamos, y ahora se logrará en AME, seguro. El camino comienza a abrirse.

Jesús Devesa

Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago 

 

¿Cuestión de Genes?

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Domingo 27 de Octubre de 2013 00:00

  

Muchas veces nos hemos preguntado, al igual que otros lo habrán hecho, el por qué tras un traumatismo cráneo-encefálico (TCE) (y probablemente otras patologías neurológicas) pacientes con un daño similar responden a los tratamientos de forma a veces muy diferente aunque éstos sean los mismos. De hecho se ha publicado que la evolución tras un daño cerebral es muy variable y no puede ser prevista solamente en base a las características clínicas y hallazgos radiológicos en cada paciente. Se conocen una serie de variables que predicen una mala evolución tras un TCE, como son: edad superior a 40 años, discapacidad física previa al traumatismo, o una historia previa de enfermedad cerebral. Sin embargo, estadísticas publicadas indican que aproximadamente un 35% de pacientes en los que no se da ninguno de esos condicionantes negativos evolucionan de forma tórpida pese a tratamientos clínicos y rehabilitadores. Ello sugiere que otros factores, como pueden ser características genéticas, pueden jugar un importante papel a la hora de determinar la respuesta de una persona a un traumatismo cerebral (y probablemente a otros tipos de daño neurológico).

Todo ello acaba de ser analizado en un elegante trabajo desarrollado entre varias Universidades inglesas y escocesas, publicado el 15 de octubre de 2013 en Journal of Neurotrauma: Cytokine Gene Polymorphisms and Outcome after Traumatic Brain Injury.Autores: Ryan J. Waters, Gordon D. Murray, Graham M. Teasdale, Janice Stewart, Ian Day, Robert J. Lee, and James A.R. Nicoll. 

En su trabajo los autores comienzan por analizar qué ocurre a nivel cerebral tras un traumatismo afirmando que la evolución clínica tras éste es en gran parte determinada por procesos secundarios que se ponen en marcha tras el daño inicial. Al margen de los daños que en principio se hayan podido producir, tras el TCE se ponen en marcha respuestas de tipo inflamatorio, sistémicas y en el propio cerebro, cuya magnitud y duración van a influenciar de forma considerable la evolución clínica del paciente ya a corto plazo induciendo muerte neuronal, edema cerebral y fiebre, y a más largo plazo a expensas de afectar los procesos de reparación que el propio cerebro intenta poner en marcha para compensar el daño. La respuesta inflamatoria es una respuesta de defensa; al lugar del daño acuden una serie de factores (citokinas y factores neurotróficos) que son llamados por señales químicas liberadas desde la zona dañada para que se produzca la reparación. Sin embargo, más que frecuentemente, la intensidad de la respuesta inflamatoria y la cascada de acontecimientos que ocurren como consecuencia de ésta, ejercen un efecto pernicioso en lugar del reparador para el que esa respuesta inflamatoria está fisiológicamente diseñada.

En su estudio, los autores hipotetizan que la respuesta primaria de defensa mediada por esas citokinas puede verse alterada por la existencia de variaciones puntuales (polimorfismo genético) en la secuencia de los ADN que codifican la producción de cada una de esas citokinas.

Para entender bien este concepto: el polimorfismo de un solo nucleótido (unidades estructurales del ADN que en grupos de tres codifican la formación de un aminoácido) consiste en una variación en la secuencia de ADN en un simple nucleótido en un determinado gen. Ese polimorfismo puede afectar a la producción de un determinado aminoácido, con lo que la proteína resultante de la expresión de ese gen sería anómala; o bien, si el polimorfismo se localiza en la región promotora del gen puede afectar a la tasa de proteína producida cuando el gen se expresa, aunque esa proteína sea normal en su composición de aminoácidos.

Una citokina que juega un importante papel tras un TCE es la conocida como TNF-alfa (Factor de necrosis tumoral). Se trata de una citokina pro-inflamatoria muy importante para la iniciación y control de la respuesta inflamatoria tras TCE. Se sabe que inmediatamente, tras un TCE, aumenta sus niveles en líquido céfalo-raquídeo, siendo producida principalmente por la microglia y los astrocitos. En estudios experimentales se ha visto que tanto puede exacerbar el daño neuronal como ser neuroprotectora. 

Otras citokinas de importancia en la respuesta inflamatoria tras TCE son: Interleukina 1, Interleukina 6 (ésta con un papel neuroprotector); TGF-beta (Transforming growth factor-beta), con papeles anti-inflamatorios y neuroprotectores...

Para resumir, y partiendo de su hipótesis de trabajo, los autores analizaron la posible existencia de polimorfismos (variaciones genéticas) en once citokinas implicadas en la respuesta inflamatoria tras TCE y correlacionaron la existencia o no de esos polimorfismos con la evolución clínica de 1096 pacientes (edades entre 0 y 93 años, edad media 37 años) a los 6 meses de haber sufrido el daño.  

Los resultados obtenidos claramente indican que la existencia de un polimorfismo en el nucleótido 308 de TNF-alfa, en los dos alelos (copias procedentes de padre y madre) claramente juega un papel condicionante negativo en la evolución clínica de los pacientes con TCE, probablemente no solo por sí mismo si no influenciando el papel de otras citokinas en esa respuesta inflamatoria que se pone en marcha tras el traumatismo.

Un dato más que interesante en el que vale la pena pensar pues, como los propios autores indican en su trabajo, existen y están disponibles, inhibidores de TNF-alfa. Este es el caso del Etanercept cuya administración en pacientes con ictus o TCE produjo una clara mejoría evolutiva en estos pacientes (Tobinick E et al. 2012). Parece claro que el uso de esos inhibidores debiera tener lugar en la fase aguda del proceso, sin embargo en ese estudio de Tobinick, en 629 pacientes, se concluye que tras TCE o ictus se da una respuesta inflamatoria crónica cerebral que permite extender la ventana terapéutica del fármaco durante unos diez años.  ¿Cuál es el problema?. El Etanercept es un fármaco que, como inhibidor de TNF-alfa, puede producir efectos secundarios importantes...

Jesús Devesa.

Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago 

 

Ya de vuelta nos encontramos con este trabajo

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Domingo 22 de Septiembre de 2013 00:00

Tras unos días más que agitados, viajes inexcusables, un nacimiento anticipado (ya habíamos dicho con anterioridad que llegaba Abril, por lo tanto, llegaba el otoño, aunque Abril se anticipó), nos encontramos con un más que elegante trabajo publicado en Front Behav Neurosci, hace un par de meses, por el grupo de Goosens (conocidísimo investigador en el mundo de la GH) del Departamento de Cerebro y Ciencias Cognitivas, del Instituto MacGovern para Investigación Cerebral del famoso MIT (Instituto de Tecnología de Massachusets) de la Universidad de Cambridge (USA). Nos encontramos también con una invitación de una editorial de Nueva York para formar parte del Cuadro Editorial de una nueva revista científica: Clinical Research and Development, así como con la petición para escribir una Editorial de presentación de esa revista. En fin, unos días más que ajetreados con algún que otro susto favorablemente resuelto, afortunadamente.

Vayamos ya al trabajo que nos ocupa.

En el abstract que acompaña a toda publicación, los autores parten de la base de que en las neuronas del hipocampo se produce GH (algo que nuestro grupo ya había demostrado en un trabajo publicado en Brain Injury en 2011, Pablo Devesa et al.) y que la expresión de esta hormona en esas neuronas es influenciada por el stress. Demuestran que el stress crónico, que altera la función del hipocampo en ratas lleva a una marcada disminución de los niveles de GH en esa estructura cerebral tan importante. Cuando los niveles de GH se normalizan a expensas de una transfección génica mediante un virus al que en su código genético se ha añadido el gen de GH (el virus modificado infecta las células e introduce su código genético, en este caso con el gen de GH, en las células infectadas; en ésto se basa la terapia génica), las funciones cognitivas del hipocampo, alteradas por el stress y la falta de GH, se normalizan totalmente, particularmente las relacionadas con la memoria. Concluyen que la pérdida de GH en el hipocampo lleva a una disfunción de esta estructura mientras que la readquisición de unos niveles normales de GH normaliza las funciones perdidas.

Ese es el resumen (abstract) del trabajo, pero de él tras leerlo detenidamente se pueden obtener muchas conclusiones.

1) ¿Por qué el stress afecta a la GH?. El stress se acompaña de una liberación de corticoides. Estos ejercen un efecto doble e inverso sobre la producción de GH, al menos a nivel hipofisario. De forma aguda estimulan la secreción de GH mientras que exposiciones más prolongadas bloquean totalmente esa liberación. Es decir, en sujetos o animales de experimentación en los que se da un stress crónico la secreción hipofisaria de GH se encuentra afectada. Ello es perfectamente conocido desde hace años. Pero estamos hablando de la GH conocida, la hipofisaria. ¿Qué ocurre con la GH que se produce en células neurales, particularmente en los precursores (células madre) a partir de los que se formarán distintos tipos neuronales?. ¿Por qué el stress crónico bloquea la producción de GH a ese nivel y por qué se afectan las funciones cognitivas asociadas al hipocampo?.  Sabemos, también desde hace años, que los corticoides son potentes inhibidores de la neurogénesis del adulto, por tanto parece lógico el que en situaciones de stress crónico, es decir situaciones de exposición prolongada a corticoides, se afecte negativamente la proliferación de precursores neurales en hipocampo, y si el número de éstos disminuye lógicamente disminuirá también la producción de GH por estas células y, por tanto, disminuirán los niveles de la hormona en esa área. Eso es lo que encuentran los autores citados en su trabajo. Todo lógico. Lo que ya no concuerda con esta explicación es lo que describen en la segunda parte de su trabajo cuando realizan una transfección génica mediada por un lentivirus que lleva a que en hipocampo se produzca una sobreexpresión de GH y en esas condiciones se consigue revertir el efecto negativo del exceso de corticoides sobre las funciones cognitivas. ¿Cómo encaja todo ésto?. ¿Es la GH causa o consecuencia?.

En la discusión de sus resultados, los autores plantean varias hipótesis, tales como el que la GH sobreexpresada puede aumentar la función de una serie de receptores, o aumentar la formación de sinapsis, etc, que justifiquen la recuperación de funciones cognitivas. No valoran en cambio la posibilidad de un aumento en la proliferación de precursores neurales dependiente de esa sobreexpresión de GH y quizás ésta sea la vía clave que justifique los resultados obtenidos. De hecho, en un trabajo, cuya realización nos ha llevado tres años, que en estos momentos se encuentra en revisión para publicación en una muy importante revista, analizamos exhaustivamente todas las vías bioquímicas por las que la GH actúa en la proliferación, diferenciación y supervivencia de esos precursores neurales del hipocampo. Los resultados fueron concluyentes: la GH producida por esas células o administrada exógenamente es clave para que todos esos procesos discurran con normalidad. Sobre esta base pensamos que los resultados del grupo de Goosens, importantísimos, se deben a que la hormona sobreexpresada es capaz de bloquear el efecto inhibitorio de los corticoides sobre la neurogénesis del adulto.  Goosens y su grupo concluyen, a la vista de sus resultados que: "Estos resultados apoyan la idea de que la GH puede ser una nueva arma terapéutica para el tratamiento farmacológico durante o tras el stress crónico...". Totalmente de acuerdo.

2) Otra conclusión importante derivada del trabajo comentado es que vale la pena reflexionar y estudiar cómo el stress crónico afecta a las funciones cognitivas, particularmente la memoria, y como todo ello puede derivar en neuropatologías muy frecuentes y de especial relevancia sanitaria y social.

Adjuntamos aquí una copia del nombramiento como Editor al que antes nos referimos.

  

¿Y de Abril qué sabemos?. Pues que llegó un poco antes del otoño, y que no hace honor a su nombre. Abril es, habitualmente, un mes revuelto, alternante en temperaturas y lluvias, pero esta Abril es muy tranquila, y sumamente bonita. Bienvenida Abril. A ver si tras de tí llega pronto, para que juguéis como primos, Junio o Agosto, cualquiera menos Noviembre.

En fin, unos días más que ajetreados, pero ya estamos de vuelta. Ahora a trabajar y disfrutar de Abril (en otoño y sucesivas estaciones y por muchos años)

 

Jesús Devesa   

 
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