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¿Cuestión de Genes?

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¿Cuestión de Genes?

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Domingo 27 de Octubre de 2013 00:00

  

Muchas veces nos hemos preguntado, al igual que otros lo habrán hecho, el por qué tras un traumatismo cráneo-encefálico (TCE) (y probablemente otras patologías neurológicas) pacientes con un daño similar responden a los tratamientos de forma a veces muy diferente aunque éstos sean los mismos. De hecho se ha publicado que la evolución tras un daño cerebral es muy variable y no puede ser prevista solamente en base a las características clínicas y hallazgos radiológicos en cada paciente. Se conocen una serie de variables que predicen una mala evolución tras un TCE, como son: edad superior a 40 años, discapacidad física previa al traumatismo, o una historia previa de enfermedad cerebral. Sin embargo, estadísticas publicadas indican que aproximadamente un 35% de pacientes en los que no se da ninguno de esos condicionantes negativos evolucionan de forma tórpida pese a tratamientos clínicos y rehabilitadores. Ello sugiere que otros factores, como pueden ser características genéticas, pueden jugar un importante papel a la hora de determinar la respuesta de una persona a un traumatismo cerebral (y probablemente a otros tipos de daño neurológico).

Todo ello acaba de ser analizado en un elegante trabajo desarrollado entre varias Universidades inglesas y escocesas, publicado el 15 de octubre de 2013 en Journal of Neurotrauma: Cytokine Gene Polymorphisms and Outcome after Traumatic Brain Injury.Autores: Ryan J. Waters, Gordon D. Murray, Graham M. Teasdale, Janice Stewart, Ian Day, Robert J. Lee, and James A.R. Nicoll. 

En su trabajo los autores comienzan por analizar qué ocurre a nivel cerebral tras un traumatismo afirmando que la evolución clínica tras éste es en gran parte determinada por procesos secundarios que se ponen en marcha tras el daño inicial. Al margen de los daños que en principio se hayan podido producir, tras el TCE se ponen en marcha respuestas de tipo inflamatorio, sistémicas y en el propio cerebro, cuya magnitud y duración van a influenciar de forma considerable la evolución clínica del paciente ya a corto plazo induciendo muerte neuronal, edema cerebral y fiebre, y a más largo plazo a expensas de afectar los procesos de reparación que el propio cerebro intenta poner en marcha para compensar el daño. La respuesta inflamatoria es una respuesta de defensa; al lugar del daño acuden una serie de factores (citokinas y factores neurotróficos) que son llamados por señales químicas liberadas desde la zona dañada para que se produzca la reparación. Sin embargo, más que frecuentemente, la intensidad de la respuesta inflamatoria y la cascada de acontecimientos que ocurren como consecuencia de ésta, ejercen un efecto pernicioso en lugar del reparador para el que esa respuesta inflamatoria está fisiológicamente diseñada.

En su estudio, los autores hipotetizan que la respuesta primaria de defensa mediada por esas citokinas puede verse alterada por la existencia de variaciones puntuales (polimorfismo genético) en la secuencia de los ADN que codifican la producción de cada una de esas citokinas.

Para entender bien este concepto: el polimorfismo de un solo nucleótido (unidades estructurales del ADN que en grupos de tres codifican la formación de un aminoácido) consiste en una variación en la secuencia de ADN en un simple nucleótido en un determinado gen. Ese polimorfismo puede afectar a la producción de un determinado aminoácido, con lo que la proteína resultante de la expresión de ese gen sería anómala; o bien, si el polimorfismo se localiza en la región promotora del gen puede afectar a la tasa de proteína producida cuando el gen se expresa, aunque esa proteína sea normal en su composición de aminoácidos.

Una citokina que juega un importante papel tras un TCE es la conocida como TNF-alfa (Factor de necrosis tumoral). Se trata de una citokina pro-inflamatoria muy importante para la iniciación y control de la respuesta inflamatoria tras TCE. Se sabe que inmediatamente, tras un TCE, aumenta sus niveles en líquido céfalo-raquídeo, siendo producida principalmente por la microglia y los astrocitos. En estudios experimentales se ha visto que tanto puede exacerbar el daño neuronal como ser neuroprotectora. 

Otras citokinas de importancia en la respuesta inflamatoria tras TCE son: Interleukina 1, Interleukina 6 (ésta con un papel neuroprotector); TGF-beta (Transforming growth factor-beta), con papeles anti-inflamatorios y neuroprotectores...

Para resumir, y partiendo de su hipótesis de trabajo, los autores analizaron la posible existencia de polimorfismos (variaciones genéticas) en once citokinas implicadas en la respuesta inflamatoria tras TCE y correlacionaron la existencia o no de esos polimorfismos con la evolución clínica de 1096 pacientes (edades entre 0 y 93 años, edad media 37 años) a los 6 meses de haber sufrido el daño.  

Los resultados obtenidos claramente indican que la existencia de un polimorfismo en el nucleótido 308 de TNF-alfa, en los dos alelos (copias procedentes de padre y madre) claramente juega un papel condicionante negativo en la evolución clínica de los pacientes con TCE, probablemente no solo por sí mismo si no influenciando el papel de otras citokinas en esa respuesta inflamatoria que se pone en marcha tras el traumatismo.

Un dato más que interesante en el que vale la pena pensar pues, como los propios autores indican en su trabajo, existen y están disponibles, inhibidores de TNF-alfa. Este es el caso del Etanercept cuya administración en pacientes con ictus o TCE produjo una clara mejoría evolutiva en estos pacientes (Tobinick E et al. 2012). Parece claro que el uso de esos inhibidores debiera tener lugar en la fase aguda del proceso, sin embargo en ese estudio de Tobinick, en 629 pacientes, se concluye que tras TCE o ictus se da una respuesta inflamatoria crónica cerebral que permite extender la ventana terapéutica del fármaco durante unos diez años.  ¿Cuál es el problema?. El Etanercept es un fármaco que, como inhibidor de TNF-alfa, puede producir efectos secundarios importantes...

Jesús Devesa.

Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago 

 

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